p53：不仅是抗癌卫士，更是代谢、免疫与细胞命运的整合者
p53：不仅是抗癌卫士，更是代谢、免疫与细胞命运的整合者
——解析一篇《Cancer Cell》综述如何重塑我们对p53 功能的认知
《Cancer Cell》：Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression
2024 年是p53 蛋白被发现45 周年，为庆祝这一历史事件，2024 年5 月9 日，美国哥伦比亚大学欧文医学中心顾伟教授课题组应邀在顶级学术期刊Cancer Cell 撰写了2 万字长文《理解肿瘤抑制新时代p53 的复杂性》，综述p53 领域研究进展，文章得到p53 发现者Arnold Levine 院士的帮助。
p53领域在过去45年的发展里取得了巨大的进展，p53基本的作用机制，调节方式，以及疾病治疗潜力得到了阐明。该综述全方位地总结了P53的发现、结构、功能、调节、在生理病理过程中的作用、作为疾病治疗靶点的潜力，以及p53研究领域的一些未解之谜。
p53基因突变:p53是癌症中最常见的突变基因之一，超过一半的癌症具有突变的p53。错义突变是p53的主要突变类型。p53错义突变有6个最主要的突变位点:R175、G245、R248、R249、R273和R282，均位于DBD。它们的突变占p53所有错义突变的近30%。其他错义突变发生率相对较高的位点包括H179和Y220。所有错义突变都能不同程度地影响P53的热稳定性。一般来说，P53的错义突变可分为"接触突变"和"结构/构象突变"。接触突变维持p53的整体构象但破坏了p53与DNA的结合(例如R248W和R273H);而结构/构象突变则显著改变DBD的构象和稳定性(例如R175H、G245S和R2495)，均会破坏 p53的转录激活活性。R196、R213、R306和R342是p53无义突变的主要位点。
细胞周期停滞、凋亡、衰老与基因组稳定性:诱导细胞周期停滞、凋亡和衰老是p53最早被发现的儿项功能。各种刺激信号可以诱导p53发挥这些功能，其中DNA损伤是最有效的刺激类型。DNA损伤后，p53蛋自被稳定并激活以阻止细胞周期进行，为细胞提供时间窗口和足够的物质和能量，以修复受损的DNA。如果损伤太严重而无法修复，p53就会引发细胞凋亡和衰老，以消除受损的细胞。值得注意的是，P53激活的结果还取决于细胞和DNA损伤的类型。这三种功能被广泛认为是P53预防肿瘤发生的主要屏障。
免疫:p53的另一个重要功能是调节免疫反应。p53通过多种机制在先天免疫和适应性免疫中发挥作用。肿瘤细胞和非肿瘤细胞中的p53协同构建肿瘤抑制免疫网络。在肿瘤细胞中，p53通过上调miR-34间接抑制 PD-11表达，使肿瘤细胞对抗肿瘤免疫反应和免疫治疗敏感。p53激活cGAS-STING通路以诱导抗肿瘤活性。在小鼠肝癌模型中，恢复p53表达会诱导肿瘤细胞衰老，引发炎症细胞因子的释放，并引发先天免疫反应以消灭肿瘤细胞。肿瘤细胞或TME细胞中p53的缺失可以将肿瘤抑制性免疫微环境逆转为免疫抑制状态，促进肿瘤细胞的免疫耐受或逃逸，或建立有利于肿瘤转移的炎症环境。突变的p53可能会刺激肿瘤细胞免疫逃避。有趣的是，p53突变体本身可以产生作为肿瘤免疫治疗靶点的肿瘤抗原。
代谢性疾病:P53在多种代谢疾病中，包括肥胖、糖尿病、酒精性和非酒精性脂肪肝病(AFLD和NAFLD)以及心血管疾病，发挥着复杂的作用。它的多方面活性，特别是在代谢调节方面的功能，影响不同细胞、组织和器官(例如胰腺B细胞、肝脏、肌肉和脂肪组织)中发生的代谢性疾病。
p53与癌症:p53拥有一系列功能来对抗癌症的所有Hallmarks，这些功能可能由于其在癌细胞中的突变、缺失或抑制而丢失或逆转。然只需要一个p53等位基因的突变就可能导致细胞癌化，p53基因的失杂合性(LOH)经常发生。p53突变背后的机制尚不完全清楚。有些可能是由环境和化学致癌物引起的，例如紫外线辐射、黄曲霉素和烟草，它们会在p53基因上留下特征突变指纹。p53突变的频率和模式由性别、组织类型和细胞等因素决定。此外，不同肿瘤之间p53突变发生的时间也不同。即使在同一肿瘤类型中，不同的p53突变体也可能不会导致相同的表型。之前介绍过，突变型p53通过LOF、DNE和GOF促进肿瘤发展，这在小鼠模型中得到了很好的证明。虽然人们广泛关注p53热点突变，但其它突变也不应忽视。例如，破坏p53寡聚化的错义突变可导致肿瘤发生。P53PRD中的错义突变可能会影响其肿瘤抑制功能。肿瘤中针对突变P53的血清抗体、突变P53的免疫组化结果，以及突变p53的DNA片段可用作肿瘤患者的诊断和预后生物标志物。p53突变还可作为某些肿瘤治疗效果的预测因子，并可用于患者分类。
p53激活会诱导内源性逆转录病毒的表达，从而增强免疫治疗。突变型p53可以产生免疫治疗可靶向的肿瘤新抗原。例如，工程化抗体 PIC1TM可以区分 WT和 P53突变细胞上的识别 p53肽段的MHC，介导细胞毒性或作为抗体药物偶联物(ADC)以特异性消除 p53突变的肿瘤细胞。双特异性抗体 H2-scDb，可将呈递 p53-R175H新抗原的癌细胞与T细胞连接起来，有效促进T细胞对癌细胞的破坏。识别突变型 P53衔生的新抗原还可以增强过继性细胞疗法(例如CAR-T和TCR-T)和P53疫苗的开发。近年来mRNA疫苗技术的成功鼓励了在p53疫苗方向的进一步探索。靶向免疫细胞和肿瘤基质细胞(例如癌症相关成纤维细胞)中的p53也可以增强抗肿瘤效果。
靶向p53治疗其它疾病:在正常生理过程和非癌症疾病中靶向p53的探索并不像在癌症中那样广泛和深入。然而，鉴于p53的广泛作用，调节其活性可能改善正常生理功能和以及减轻p53相关疾病，从而增强健康。例如，激活子宫中的p53可能会提高胚胎着床的成功率，而抑制p53则可能会预防神经退行性疾病并减少缺血性器官损伤。
展望未来，p53的临床应用将不仅仅局限于癌症治疗。是否有可能通过激活或抑制 p53来治疗所有p53相关疾病，并改善整体健康，特别是延长寿命，从而实现"包治百病"的目标?这个目标看似遥不可及，但确实值得探索。靶向p53以改善健康的前景充满希望。
[今又生团队解读/点评]
p53诱导癌细胞亡会释放大量肿瘤抗原，为T细胞、DC细胞等"照亮目标"。通过协同赋能，p53将一个免疫细胞稀少、被抑制的"免疫荒漠"(冷肿瘤)，改造为一个充满工细胞、免疫反应活跃的"免疫炎症中心"(热肿瘤)。这使得原本对"冷"肿瘤效果不佳的PD-1/1抑制剂(需要预先存在的工细胞才能起效)和CAR-T(需要克服免疫抑制微环境才能持续作战)等免疫疗法，能够找到明确的目标、顺利进入肿瘤内部、并充分发挥其杀伤威力，最终实现疗效的倍增，显著提高PD-1/1等CGT疗法的临床应答率。
