NK/CAR-NK肿瘤免疫治疗技术的开发项目

一、项目介绍

近几年以嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T）为代表的基因细胞肿瘤免疫治疗技术在国际上得到了快速的发展。此技术是单抗生物精准医疗技术和基因治疗两个生物高科技技术相结合的最新生物高科技。临床治疗晚期慢性淋巴细胞白血病和急性B淋巴细胞白血病达到了令人鼓舞的80%-90%的完全缓解率。惊人的临床效果吸引了大型跨国制药公司的极大兴趣，包括Novartis, Pfizer, Celgene, Amgen, GSK， J&J等，和大量的资金投入。大大的促进了CAR-T产品领域的发展和产业化。美国FDA于2017年8月30日批准了Novartis公司的Kymriah(TM)(tisagenlecleucel) CAR-T产品用于治疗儿童和年轻成年人（不大于25岁）急性B淋巴细胞白血病 (CD19阳性)。这是世界上第一个获得美国FDA批准上市的CAR-T产品，开创了肿瘤生物免疫治疗的新纪元。近追Novartis公司其后的美国Kite Pharma公司也已于2017年3月31日完成了向美国FDA提交KTE-C19 (CAR-T)用于治疗成年人复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的审批资料。美国赋予了优先审批决定。相对于Novartis公司的Kymriah(TM) CAR-T产品， 此CAR-T产品有着更大的市场，得到了生物制药界的看好。美国的大型制药公司Gilead Sciences于2017年8月28日宣布以120亿美元购买Kite Pharma。这是近年来一笔最大的生物制药公司收购的交易。足以证实了CAR-T产品技术的市场价值。 在Gilead Sciences购买Kite Pharma不久美国FDA提前于2017年10月18号批准了Kite Pharma公司的YescartaTM （axicabtagene ciloleucel）CAR-T产品上市用于治疗成年人复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。行业界人士预期基因细胞免疫治疗肿瘤将是继传统的手术、放疗、化疗，精准生物治疗之后的第五大治疗方法。

Novartis公司的KymriahTM和Kite Pharma的YescartaTM C19-CAR-T细胞产品都是自体(autologous)细胞产品。生产过程复杂昂贵。 Novartis的Kymriah(TM) CAR-T细胞产品的治疗价格为$47万美元。相对来说Kite Pharma的YescartaTM C19-CAR-T细胞产品的治疗价格稍低，但定价仍为$37万美元。除了昂贵的价格，自体CAR-T细胞产品生产过程十分复杂，生产周期长需要2-3个星期。对一些晚期的癌症患者，用2-3个星期等待自己的CAR-T细胞将是一个很大的医疗决定，因为在此期间患者的病情会有加重的可能性。除此之外，患者还要面对自己的CAR-T细胞在生产过程中有失败的可能性。

在此期间，国内的嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T）的研发也有了长足的发展。目前已有多个CAR-T细胞产品被推上了早期的临床实验。和国际报道的产品一样，所有这些临床期CAR-T细胞产品都是自体(autologous)T细胞产品。

总之，目前上市的和正在研发的自体CAR-T细胞产品面临着产品昂贵，生产过程复杂，不适合大规模产业化的局限。有待于进一步开发可大规模产业化，价格合适的CAR细胞产品。和T细胞一样，自然杀伤细胞（NK）细胞也是免疫系统的一个重要组成部分,担负者对肿瘤和病毒感染细胞发出先天免疫反应的重要责任。和T细胞作用不同，他们不需要预先的免疫，就可以杀死肿瘤细胞，其杀伤活性，不受主要组织相容性复合体（MHC）的限制。 基于它的特殊性，NK细胞已越来越多的用于抗癌免疫治疗的研究上。NK细胞的激活程度取决于其刺激受体信号的强度。以上所描述的CAR-T细胞嵌合抗原受体的结构设计正好符合NK细胞自身的免疫功能机制。CAR-T细胞研发的经验可以直接用于CAR-NK细胞的研发上。CAR-NK细胞有可能会成为和CAR-T细胞相媲美的安全有效的癌症细胞免疫治疗产品。NK细胞和T 细胞相比的另外一个优点在于，NK细胞目前已经有一个临床验证过的，永久性的NK细胞系，NK92细胞，可以用于建立久性的CAR-NK细胞产品。

赛诺生是深圳及中国在基因和细胞免疫治疗癌症和生物技术创新领域的龙头企业。有着坚实的技术开发和产品GMP大规模生产的经验和基础。赛诺生核心团队在成功开发“今又生” 基因治疗药物的基础上，已着手研发了新一代的NK细胞免疫治疗产品，并成功地开发了有自主知识产权的NK细胞系 NK-SBN。NK-SBN细胞的及时开发，给予了赛诺生一个独特的机遇，来发挥自身的基因治疗和细胞免疫产品的优势，进一步开发新一代的嵌合抗原受体修饰的NK (CAR-NK) 细胞产品并已获得国家专利局授权。

嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)免疫治疗复发性恶性血液癌症是目前世界公认的最新癌症治疗尖端技术。与化疗、放疗等传统治疗方法相比，具有相对毒副作用小、疗效显著等优势。嵌合抗原受体修饰的NK (CAR-NK) 细胞产品在继续发扬CAR-T细胞产品优良的临床疗效下，采用嵌合抗原受体(CAR)基因修饰赛诺生自主研发的NK-SBN细胞，开发SBN-CAR-NK细胞产品系列。 只需经过一次性CAR基因修饰的SBN-CAR-NK细胞， 经过单细胞克隆， 培养扩增建立GMP细胞库。再从GMP细胞库开始进行大规模批量产品生产。这样不但可以保证SBN-CAR-NK细胞产品的一致性和稳定性，也可以大大的降低细胞产品的价格。所开发的SBN-CAR-NK细胞产品有效的克服了阻碍目前所有自体CAR-T细胞产品内在的缺陷，如：不同患者产品的差异，生产过程复杂，不能大规模产业化，价格昂贵等等。

除此之外，赛诺生所要开发的SBN-CAR-NK细胞产品将是一个平台技术。通过更换嵌合抗原受体(CAR)基因构建中不同的肿瘤抗原单抗的单链可变铰链区域(scFv)，可以相继开发出针对不同肿瘤的SBN-CAR-NK细胞系列产品。

综上所述，和目前所报道的自体CAR-T细胞产品相比，SBN-CAR-NK细胞将是一个更先进有前途的细胞免疫治疗产品。该产品的研发成功不仅可以填补国内外该项技术领域的空白，获得一系列新型的肿瘤细胞治疗产品，给广大的恶性血液肿瘤患者带来福音，带来巨大的社会效益，也可以极大地推动细胞免疫治疗的推广和应用，带动基因和细胞免疫治疗这一高科技产业链的高速发展，为攻克恶性肿瘤治疗这一世界性的难题作出贡献，令国家在相关方面的研究保持世界领先水平。

二、专利情况

嵌合抗原受体NK细胞（SBN-CAR-NK）用于治疗肿瘤产品研发项目已申请相关专利，并已获得优先权。

三、技术优势

SBN-CAR-NK细胞和CAR-T细胞相比较的特有优势：

SBN-CAR-NK细胞在受体内不会引 发GvHD

SBN-CAR-NK细胞适合大规模生产

SBN-CAR-NK细胞具有癌症抗原特

——异性的CAR和非特异性的先天受体， 我们期待有更强的抗癌作用

在CAR构建中加入了安全自杀基因 (EGFRt)，在有必要时，可以使用

cetuximab(西妥昔单抗)，清除注入 体内的SBN-CAR-NK细胞

SBN-CAR-NK细胞不表达CD16